Как микроскопический inchworms, раковые клетки крадутся далеко от опухолей, чтобы поехать и обосноваться в другом месте в теле. Теперь, исследователи в Вейле Корнелле Медицинский отчет Колледжа в сегодняшнем онлайновом выпуске журнала Nature, что новые агенты антирака ломают походку перекручивания эти клетки использование, чтобы мигрировать, останавливая их в течение их следов.Мыши внедрили с раковыми клетками и отнесенный, маленький макрокетон молекулы жил полной жизнью без любого распространения рака, по сравнению с животными контроля, которые все умерли от метастаза.
Когда макрокетон был дан спустя неделю после того, как раковые клетки были введены, он все еще заблокировал больше, чем 80 процентов метастаза рака у мышей.Эти результаты исследования обеспечивают очень ободрительное направление для развития нового класса агентов антирака, первое, чтобы специфично остановить метастаз рака, говорит ведущий следователь исследования, доктор Синь-Юнь Хуан, преподаватель в Отделении Физиологии и Биофизики в Вейле Корнелле Медицинский Колледж.«Больше чем 90 процентов больных раком умирают, потому что их рак распространился, таким образом, нам отчаянно нужен способ остановить этот метастаз», говорит доктор Хуан. «Это исследование предлагает перемену во взглядах парадигмы и, потенциально, новое направление в лечении».Доктор Хуан и его исследовательская группа работали над макрокетоном с 2003.
Их работа началась после того, как исследователи в Японии выделили натуральное вещество, назвал migrastatin, секретированный бактериями Streptomyces, который является основанием многих антибиотиков. Японские исследователи отметили, что migrastatin имел слабый подавляющий эффект на миграцию опухолевой клетки.Доктор Хуан и сотрудники в Мемориале Онкологический центр Sloan-Кеттеринга тогда продолжили, чтобы построить аналоги migrastatin – синтетический продукт и на молекулярном уровне более простые версии. «После большого количества модификаций мы сделали несколько версий, которые были тысячей сгибов, более мощных, чем оригинал», говорит доктор Хуан.
В 2005 они издали исследование, показывающее, что несколько из новых версий, включая макрокетон, остановили метастаз раковой клетки у лабораторных животных, но они не знали, как агент работал.В текущем исследовании исследователи показали механизм. Они нашли, что макрокетон предназначается для актина цитоскелетный белок, известный как fascin, который критически важен по отношению к движению клетки. Для раковой клетки, чтобы оставить первичную опухоль, fascin связывает нити актина вместе как толстый палец.
Передний край этого пальца вползает вперед и тянет вдоль задней части клетки. Ползание клеток далеко таким же образом, которое перемещает inchworm.Макрокетонные замки на отдельном fascin, препятствуя тому, чтобы волокна актина придерживались друг друга и сформировали передний край подталкивания, говорит доктор Хуан. Поскольку отдельные волокна актина являются слишком мягкими, когда они не связаны вместе, клетка не может двигаться.
Новые эксперименты на животных, детализированные в исследовании, подтвердили власть макрокетона. Агент не остановил раковые клетки, внедренные в животных от формирующихся опухолей или от роста, но он полностью препятствовал тому, чтобы опухолевые клетки распространились, по сравнению с животными контроля, говорит он.
Даже когда макрокетон был дан после того, как опухоли сформировались, большая часть распространения рака была заблокирована.«Это намекает нам, что агент как макрокетон мог использоваться, чтобы и предотвратить распространение рака и лечить его также», говорит доктор Хуан. «Конечно, потому что это не имеет никакого эффекта на рост первичной опухоли, такое лекарственное средство должно было бы быть объединено с другими методами лечения антирака, действующими на рост опухолевой клетки».Также приятный было обнаружение, что мыши перенесли немного побочных эффектов от лечения, по словам доктора Хуана. «Красота этого подхода состоит в том, что fascin повышенно продуцируется в метастатических опухолевых клетках, но только выражается по поводу очень низкого уровня в нормальных эпителиоцитах, таким образом, лечение, нападающее на fascin, будет иметь сравнительно маленький эффект на нормальные клетки – в отличие от традиционной химиотерапии, нападающей на все делящиеся клетки», говорит он.Доктор Хуан и его коллеги сообщили о другом ключевом признаке в газете аналогичного характера – на Рентгеновских кристаллических структурах fascin и комплекса fascin и макрокетона.
Они продемонстрировали, как макрокетон блокирует активность fascin. Изображения показали точно, как макрокетон уютно укрывает в карман fascin воздействие путем, это регулирует связывание нити актина. «Молекулярные снимки обеспечивают подход для рационального дизайна лекарственного средства других молекул, ингибирующих функцию fascin, терапевтической цели», говорит доктор Хуан.Эта работа финансировалась американскими Национальными Институтами Здоровья и Министерством обороны.Среди Co-исследователей доктор Лин Чен, доктор Шенгю Янг и доктор Дж.
Джиллиан Чжан – весь Вейл Корнелл Медицинский Колледж и доктор Джин Джейконкик, из Брукхевена Национальная Лаборатория. Авторы не объявляют конкурирующих финансовых интересов.Источник: Вейл Корнелл медицинский колледж