Теперь, исследователи в Калифорнийском технологическом институте и Сильвестр, в котором сужается Всесторонний Онкологический центр в Университете Майами на белке, который помогает управлять этим генетическим выключателем. В здоровых людях белок, под названием DPF2, останавливает производство эритроцитов и лейкоцитов, когда они не должны быть заменены. Таким образом, это выключает выключатель. Но белок может быть перепроизведен в острых миелоидных больных лейкемией.
Белок в основном сидит на выключателе, препятствуя тому, чтобы он снова включил, чтобы сделать клетки крови по мере необходимости. У пациентов, которые перепроизводят DPF2, есть особенно бедный прогноз.В новом исследовании, чтобы быть изданными неделя от 22 мая 2017, в журнале Proceedings Национальной академии наук, исследователи демонстрируют новые способы препятствовать DPF2, потенциально отдавая острую миелоидную более излечимую лейкемию.
Они сообщают о новых структурных и функциональных деталях о фрагменте DPF2. Эта новая информация показывает цели развития наркотиков, которые заблокировали бы функцию белка.«Много человеческих болезней, включая раковые образования, возникают из-за работающих со сбоями генетических выключателей», говорит Андрэ Эль, соответствующий автор исследования. Эль – преподаватель химии в Калифорнийском технологическом институте, Следователе Heritage Medical Research Institute (HMRI) и Ученом Способности Howard Hughes Medical Institute (HHMI). «Объяснение, как они работают в атомной детали, позволяет нам начинать процесс таможенных наркотиков покроя, чтобы инактивировать их и во многих случаях который является значительным шагом к лечению».
Эритроциты и лейкоциты постоянно восстанавливаются от стволовых клеток крови, которые проживают в нашем костном мозге. Как другие стволовые клетки, стволовые клетки крови могут жить навсегда.
Это только, когда они становятся дифференцированными в определенные типы клетки, такие как эритроциты и лейкоциты, что они тогда становятся смертными, или приобретают способность умереть после определенного периода времени.«Наши тела используют сложную серию генетических выключателей, чтобы дифференцировать стволовую клетку крови во многие различные типы клетки. Эти дифференцированные клетки тогда циркулируют в крови и выполняют множество различных функций. Когда эти клетки достигают конца своей продолжительности жизни, они должны быть заменены», говорит Хоелз. «Это несколько похоже на используемые шины замены на автомобиле».
Чтобы исследовать роль DPF2 и узнать больше, как это управляет генетическим выключателем для того, чтобы сделать клетки крови, группа Hoelz сотрудничала со Стивеном Д. Нимером, co-corresponding автор статьи и директор Сильвестра Всесторонний Онкологический центр и его команда. Во-первых, Фердинанд Хубер и Эндрю Дэвенпорт – оба аспиранта в Калифорнийском технологическом институте в группе Hoelz и co-first-authors нового исследования – получили кристаллы части белка DPF2, содержащего область, известную как палец доктора философии, который обозначает планету homeodomain. Они тогда использовали кристаллографию рентгена, процесс, который включает кристаллы белка демонстрации к высокоэнергетическому рентгену, чтобы решить структуру области пальца доктора философии. Техника была выполнена в Стэнфорде Синкротроне Рэдиэйшне Лайтсоерсе, используя специальный beamline Молекулярной Обсерватории Калифорнийского технологического института.
Результаты показали, как DPF2 обязывает с комплексом белка ДНК, названным нуклеосомой, останавливать выработку эритроцитов и лейкоцитов. Белок «читает» различные сигналы, показанные на поверхности нуклеосомы, принимая форму, которая соответствует различным модификациям на комплексе нуклеосомы, как части различной формы мозаики. Как только белок связывает с этим местоположением ДНК, DPF2 выключает выключатель, который регулирует дифференцирование клетки крови.Следующий шаг должен был видеть, мог ли бы DPF2 быть заблокирован в человеческих стволовых клетках крови в лаборатории.
Сара Гринблатт, постдокторский партнер в группе Нимера и co-first автор исследования, использовала структурную информацию от группы Хоелза, чтобы создать видоизмененную версию белка. Группа Nimer тогда ввела видоизмененный белок в стволовых клетках крови и нашла, что видоизмененный DPF2 больше не мог связывать с нуклеосомой. Другими словами, DPF2 больше не мог инактивировать выключатель для того, чтобы сделать клетки крови.«Видоизмененный DPF2 был неспособен связать с определенными регионами в геноме и не мог остановить дифференцирование стволовой клетки крови», говорит Хубер. «Может ли DPF2 также быть заблокирован в самих больных раком, еще неизвестно».
Исследователи говорят, что структурное гнездо в DPF2, одном из регионов «часть загадки как» определенный в новом исследовании, является хорошей целью наркотиков кандидата.