Когда люди становятся зараженными ВИЧ, это обычно – только вопрос времени, запрещая вмешательство лекарственного средства, пока они не заражаются развитым СПИДом. Однако малочисленное число людей подвергало вирусного продвижения очень медленно к СПИДу – и некоторые никогда не заболевают болезнью вообще.
В конце 1990-х, исследователи показали, что очень высокий процент тех естественно иммунных для ВИЧ людей, представляющих приблизительно каждого 200-го зараженного человека, несет ген, названный HLA B57. Теперь команда исследователей от Института Ragon Центральной больницы Массачусетса, MIT и Гарварда показала новый эффект, способствующий способности этого гена присудить иммунитет.Исследовательская группа, во главе с профессором MIT Арупом Чакрэборти и профессором Гарварда Брюсом Уокером в MGH, нашла, что ген HLA B57 заставляет тело делать более мощные Т-лимфоциты киллера – лейкоциты, что помощь защищает тело от инфекционных захватчиков. У пациентов с геном есть большее число Т-лимфоцитов, связывающих сильно с большим количеством частей белка ВИЧ, чем люди, у которых нет гена.
Это делает Т-лимфоциты более вероятно, чтобы признать клетки, выражающие белки ВИЧ, включая видоизмененные версии, возникающие во время инфекции. Этот эффект способствует превосходящему контролю ВИЧ-инфекции (и любой другой вирус, развивающийся быстро), но это также делает тех людей более восприимчивыми к аутоиммунным болезням, при которых Т-лимфоциты нападают на собственные камеры тела.Это новое знание, изданное онлайн по своей природе, могло помочь исследователям развить вакцины, вызывающие ту же реакцию на ВИЧ, который людей с осмотром HLA B57 самостоятельно, говорит Уокер, который является директором Института Ragon и преподавателем в Медицинской школе Гарварда.«ВИЧ медленно показывает себя», говорит Уокер. «Это – другой пункт в нашу пользу в борьбе против вируса, но у нас есть длинный путь, чтобы пойти».
Большинство Т-лимфоцитов киллера генетически уникально и признает различные части иностранных белков, известных как эпитопы, приложенные к поверхности клеток, зараженных вирусами или бактериями. После того, как Т-лимфоцит киллера достает такой белок, это становится активированным и начинает охватывать тело для большего количества клеток, выражающих тот же белок, таким образом, это может убить их. Это также клонирует себя, чтобы произвести армию Т-лимфоцитов, предназначающихся для захватчика.
Новое исследование Института Ragon показывает, что люди с геном HLA B57 производят большее число Т-лимфоцитов киллера, которые являются перекрестно-реактивными, означая, что они могут напасть больше чем на один эпитоп, связанный с ВИЧ, включая мутантов, возникающих, чтобы избежать активированных Т-лимфоцитов киллера.Предложения обнаружения надеются, что исследователи могли проектировать вакцину, чтобы помочь вытянуть перекрестно-реактивные Т-лимфоциты у людей, у которых нет гена HLA B57. «Не то, чтобы у них нет перекрестно-реактивных Т-лимфоцитов», говорит Чакрэборти. «У них действительно есть они, но они намного более редки, и мы думаем, что они могли бы быть уговорены в действие с правильной вакциной».
Работа является ценным вкладом в понимание ученых ВИЧ, говорит Дэвид Бэлтимор, преподаватель биологии и бывший президент Калифорнийского технологического института.«Это – замечательная газета, потому что она начинается с клинического наблюдения, объединяет его с экспериментальными наблюдениями, генерирует ценную модель и получает из модели глубокое понимание поведения человеческой иммунной системы. Редко делает тот, читает газету, протягивающую ум настолько удивительно далеко», заявляют Балтимор, лауреат Нобелевской премии в физиологии или медицине, кто теперь изучает ВИЧ и человеческие взаимодействия Т-лимфоцита.
Chakraborty и коллеги ранее развили вычислительные модели Т-лимфоцитарного развития в тимусе, органе, расположенном позади грудины, через которую должны пройти Т-лимфоциты, чтобы стать зрелыми киллерами. Там они переносят процесс выбора, разработанный, чтобы избавиться от клеток, которые могли бы напасть на собственные камеры тела (которые показывают части человеческих белков на их поверхности). Т-лимфоциты должны также продемонстрировать, что могут связать слабо с некоторыми человеческими белковыми фрагментами. Только крошечный процент Т-лимфоцитов проходит эти тесты и позволен оставить тимус и циркулировать в теле, чтобы защитить от вирусов, других болезней и раковых клеток.
В тимусе Т-лимфоцитам подвергают «аутологичных пептидов» – маленьких человеческих белковых фрагментов – связанный с белками HLA. Chakraborty и коллеги ранее показали, что разнообразие фрагментов аутологичного пептида, представленных в тимусе, влияет на виды Т-лимфоцитов, которые может произвести человек. Тип и число выраженных аутологичных пептидов определяются генами HLA, имеющими сотни различных форм, включая HLA B57.
Каждый человек несет до шести из них (три унаследованных от каждого родителя).Используя данные от предыдущих исследований, команда Ragon нашла, что белок HLA B57 представляет меньше типов аутологичных пептидов, чем большинство других белков HLA. (HLA B27 является другим белком, представляющим немного типов аутологичных пептидов и также, кажущийся, защищает от ВИЧ и вызывает аутоиммунные нарушения.) В этом исследовании Чакрэборти и постдокторант Элизабет Рид и аспирант Андрей Космрлдж, ведущие авторы бумаги, использовали их компьютерную модель, чтобы изучить то, что происходит при назревании, Т-лимфоцитам подвергают только маленького разнообразия аутологичных пептидов в тимусе.
Т-лимфоциты с рецепторами, связывающими сильно с любым из аутологичных пептидов в тимусе, вынуждены перенести самоубийство клетки из-за их потенциала, чтобы напасть на собственные камеры тела. Chakraborty и коллеги показали, что это означает, что для большинства людей большинство Т-лимфоцитов тела имеет рецепторы, связывающие с предназначенными вирусными белками через многие слабые взаимодействия с каждым взаимодействием, делающим значительный вклад в связывание.
Таким образом единственная мутация к пептиду ВИЧ может потенциально уклониться от иммунной реакции.Различный сценарий разворачивается у людей, у которых есть ген HLA B57. Используя их компьютерную модель, Chakraborty и коллеги показали, что, потому что Т-лимфоцитам тех людей подвергают меньшего количества аутологичных пептидов в тимусе, Т-лимфоциты с рецепторами, добивающимися сильного связывания с вирусными белками всего через несколько важных контактов, более вероятно, избегут тимуса. Это делает эти Т-лимфоциты более перекрестно-реактивными предназначенным мутантам пептида ВИЧ, потому что, пока те пункты в вирусных белках не видоизменяются, Т-лимфоциты являются все еще эффективными.
Модель также показала, что, как только те Т-лимфоциты выпущены в кровоток, они могут эффективно напасть на белки ВИЧ, даже когда вирус видоизменяется.Эта модель также объясняет, почему у людей с геном HLA B57 есть аутоиммунные проблемы: Их Т-лимфоциты, более вероятно, свяжут сильно с человеческими пептидами, с которыми не сталкиваются в тимусе.Вычислительные исследования объяснили много проблем, но также и сделали прогноз: Люди с генами HLA, приводящими к показу меньшего количества аутологичных пептидов, должны управлять ВИЧ (и другие вирусы как вирус гепатита С) лучше.
Чтобы проверить этот прогноз, исследователи изучили почти 2 000 пациентов – 1 100 «диспетчеров ВИЧ» и 800, кто обычно прогрессировал до СПИДа и подтвердил, что это, кажется, верно.Источник: «Эффекты тимусного выбора Т-лимфоцитарного репертуара на HLA связанный с классом I контроль ВИЧ-инфекции», Андрей Космрлдж, Элизабет Рид, Ин Ци, Тодд Аллен, Маркус Алтфельд, Стивен Дикс, Флоренсия Переира, Мэри Кэррингтон, Брюс Уокер и Аруп Чакрэборти. Природа, 6 мая 2010.
Источник:Массачусетский технологический институт