Фермент, тип II topoisomerase, названный TOP2, отрезает ДНК двойной берег, чтобы позволить фундаментальным клеточным действиям происходить: транскрипция (преобразовывающий информацию о ДНК в РНК) и повторение (копирование ДНК удваивают спираль в две молекулы дочери). TOP2 также воссоединяется со сломанными нитями ДНК, которые он сокращает, но если этот процесс идет не так, как надо, концы, которым не соответствуют, ДНК могут дать начало перемещению. Перемещение может произвести белок сплава, приводит к неправильным лейкоцитам, признаку лейкемии.Врач-исследователь и биолог, специализирующийся на РНК, объединились, чтобы создать новый инструмент упорядочивающего ДНК, который определяет определенные места сокращения TOP2 (раскол) вдоль всего генома человеческих лейкозных клеток. «Этот инструмент открывает новые возможности лучше понять и в конечном счете управлять TOP2, сокращающимся, чтобы предотвратить перестановки, которые дают начало лейкемиям», сказали соруководитель исследования Кэролайн А. Феликс, Мэриленд, детский онколог в Детской Больнице Филадельфии.
Исследование Феликса сосредотачивается на младенческой лейкемии, а также связанной с лечением или вторичной лейкемии, которая может появиться как побочный эффект TOP2-связанных наркотиков химиотерапии.Команда Феликса сотрудничала в течение прошлых нескольких лет с командой во главе с биологом Брайаном Д. Грегори, доктором философии, Университета Пенсильвании, который использует упорядочивание всего генома, чтобы закаталогизировать места на молекулах ДНК и РНК, которые связаны белками. «Мы проектировали способ сбросить ДНК, связанную с TOP2, затем разорвать ту связь так, чтобы только раскол перенесения ДНК был свободен быть упорядоченным в единственной точности пары оснований», сказал он. «Это позволило нам нанести на карту, впервые, topoisomerase раскол в масштабе всего генома».Ученые сообщили о своих результатах онлайн 6 апреля 2017 в журнале Genome Research.
В течение некоторого времени онкологи использовали наркотики под названием яды TOP2, которые используют сокращающую ДНК деятельность TOP2, чтобы повредить ДНК и убить раковые клетки. Но яды TOP2 – обоюдоострый меч, потому что вмешательство в сокращение и возражение ДНК может привести к перемещениям, когда нити ДНК обменивают генетический материал между хромосомами и возражают неправильно. Ген, чаще всего перестроенный в этих перемещениях при связанной с лечением лейкемии, является KMT2A.
Помимо их использования в наркотиках химиотерапии, яды TOP2 происходят в окружающей среде и в диете. Феликс и ее сотрудники ранее показали, что воздействие зародыша естественных ядов TOP2 в диете матери во время беременности связано с повышенным риском лейкемии в младенцах.
Подобный связанной с лечением лейкемии, вызванной ядовитыми химиотерапиями TOP2, перемещение KMT2A также – ненормальность признака при лейкемии в младенцах. Феликс ранее разработал метод, чтобы определить гены партнера, которые соединяются с KMT2A, чтобы сформировать перемещения.
Этот инструмент точно определяет точное положение контрольных точек перемещения.Ее сотрудничество с командой Грегори предложило возможность нанести на карту, с беспрецедентной деталью, местами TOP2, включающего клетки человека все через геном – и использовать эту информацию, чтобы спросить, как сокращение TOP2 связано с перемещениями. Их исследование, которое проводилось в человеческой линии лейкозной клетки, показывает, что режущие места TOP2 вдоль генов происходят в группах, часто в интронах, некодирующей части кодирующих белок генов.
Исследователи нашли доказательства, вовлекающие режущую роль TOP2 не только в перемещениях KMT2A при лейкемии, но также и в других ведущих рак перемещениях. Они пишут, что это открытие указывает «на интригующую возможность, что у TOP2A есть ранее непризнанная более широкая роль в вызове перемещений».Они также обнаружили, что TOP2, включающий долгое некодирование РНК, назвал lincRNAs, элементы в геноме, которые расшифрованы в РНК даже при том, что они не производят белки. Кроме того, когда команда нанесла на карту режущие места TOP2 в линии лейкозной клетки и выдержала сравнение, они к данным Национального Научно-исследовательского института Генома человека КОДИРУЮТ проект, они нашли, что эти места происходят в тех же самых частях генов как признаки белка, названные гистонами, которые играют важные роли в регулировании транскрипции генов.
«То, что группы раскола TOP2 в той же самой геномной окружающей среде вместе с отметками гистона и регуляторами транскрипции вовлекают фермент TOP2 как знаменитого дирижера модернизации ДНК», сказал Феликс.Феликс добавил, что результаты открывают возможности для новых клинических подходов. «Чем лучше мы определяем, где раскол происходит через геном, тем лучше мы можем понять, как перемещения происходят.
Мы могли использовать то знание, чтобы проектировать более умные лекарства от рака, чтобы предназначаться для фермента TOP2, у которых нет такого высокого риска порождения перемещений, или мы могли проектировать наркотики, чтобы защитить последовательности в геноме от нежелательного сокращения».